Por que não temos medicamentos para tratar doença do Coronavírus (Covid-19) e quanto tempo leva para desenvolvê-los?
O Sars-CoV-2 – o coronavírus que causa a doença do Coronavírus – é completamente novo e ataca as células de uma maneira nova. Todo vírus é diferente e também os medicamentos usados para tratá-los. É por isso que não há uma droga pronta para combater o novo coronavírus que surgiu apenas alguns meses atrás.
Como biólogo de sistemas que estuda como as células são afetadas por vírus durante infecções, estou especialmente interessado na segunda questão. Encontrar pontos de vulnerabilidade e desenvolver um medicamento para tratar uma doença geralmente leva anos. Mas o novo coronavírus não está dando ao mundo esse tipo de tempo. Com a maior parte do mundo bloqueada e a ameaça iminente de milhões de mortes, os pesquisadores precisam encontrar um medicamento eficaz muito mais rapidamente.
Essa situação apresentou meus colegas e eu o desafio e a oportunidade de uma vida: ajudar a resolver essa enorme crise econômica e de saúde pública colocada pela pandemia global da Sars-CoV-2.
Diante dessa crise, reunimos uma equipe aqui no Quantitative Biosciences Institute (QBI) da Universidade da Califórnia, em São Francisco, para descobrir como o vírus ataca as células. Mas, em vez de tentar criar um novo medicamento com base nessas informações, primeiro procuramos verificar se existem medicamentos disponíveis hoje que possam interromper esses caminhos e combater o coronavírus.
A equipe de 22 laboratórios, que chamamos de QCRG, está trabalhando a uma velocidade vertiginosa – literalmente 24 horas por dia e em turnos – sete dias por semana. Imagino que tenha sido assim nos esforços de guerra, como o grupo de quebra de código da Enigma durante a Segunda Guerra Mundial, e nossa equipe espera igualmente desarmar nosso inimigo, entendendo seu funcionamento interno.
Um oponente furtivo
Comparados às células humanas, os vírus são pequenos e não podem se reproduzir por si próprios. O coronavírus possui cerca de 30 proteínas, enquanto uma célula humana possui mais de 20.000.
Para contornar esse conjunto limitado de ferramentas, o vírus habilmente vira o corpo humano contra si mesmo. Os caminhos para dentro de uma célula humana são normalmente bloqueados para invasores externos, mas o coronavírus usa suas próprias proteínas como chaves para abrir esses “bloqueios” e entrar nas células de uma pessoa.
Uma vez dentro, o vírus se liga às proteínas que a célula normalmente usa para suas próprias funções, essencialmente sequestrando a célula e transformando-a em uma fábrica de coronavírus. À medida que os recursos e a mecânica das células infectadas são reorganizados para produzir milhares e milhares de vírus, as células começam a morrer.
As células pulmonares são particularmente vulneráveis a isso porque expressam grandes quantidades da proteína “bloqueada” que o Sars-CoV-2 usa para entrada. Um grande número de células pulmonares de uma pessoa que está morrendo causa os sintomas respiratórios associados à doença do Coronavírus (Covid-19).
Existem duas maneiras de revidar. Primeiro, os medicamentos podem atacar as próprias proteínas do vírus, impedindo-os de realizar trabalhos como entrar na célula ou copiar seu material genético quando estiverem dentro. É assim que o remdesivir – um medicamento atualmente em testes clínicos para a doença do Coronavírus (Covid-19) – funciona.
Um problema com essa abordagem é que os vírus mudam e mudam com o tempo. No futuro, o coronavírus poderá evoluir de maneira a tornar inútil um remédio como o remdesivir. Essa corrida armamentista entre drogas e vírus é o motivo pelo qual você precisa de uma nova vacina contra a gripe todos os anos.
Como alternativa, um medicamento pode funcionar impedindo que uma proteína viral interaja com uma proteína humana necessária. Essa abordagem – essencialmente protegendo o maquinário hospedeiro – tem uma grande vantagem sobre a desativação do próprio vírus, porque a célula humana não muda tão rapidamente. Depois de encontrar um bom medicamento, ele deve continuar funcionando. Essa é a abordagem que nossa equipe está adotando. E também pode funcionar contra outros vírus emergentes.
Entendendo os planos do inimigo
A primeira coisa que o nosso grupo precisou fazer foi identificar todas as partes da fábrica de células nas quais o coronavírus confia para se reproduzir. Precisávamos descobrir quais proteínas o vírus estava sequestrando.
Para fazer isso, uma equipe do meu laboratório partiu para uma expedição de pesca molecular dentro de células humanas. Em vez de um verme no anzol, eles usaram proteínas virais com pequenas etiquetas químicas ligadas a elas – denominadas “isca”. Colocamos essas iscas nas células humanas cultivadas em laboratório e as retiramos para ver o que capturamos. Tudo o que ficou preso foi uma proteína humana que o vírus sequestra durante a infecção.
Em 2 de março, tínhamos uma lista parcial das proteínas humanas que o coronavírus precisa para prosperar. Essas foram as primeiras pistas que poderíamos usar. Um membro da equipe enviou uma mensagem ao nosso grupo: “Primeira iteração, apenas 3 iscas … próximas 5 iscas chegando”. A luta começou.
Depois de termos essa lista de alvos moleculares com os quais o vírus precisa sobreviver, os membros da equipe correram para identificar compostos conhecidos que poderiam se ligar a esses alvos e impedir que o vírus os usasse para se replicar. Se um composto pode impedir que o vírus se copie no corpo de uma pessoa, a infecção para. Mas você não pode simplesmente interferir nos processos celulares à vontade, sem causar danos ao corpo. Nossa equipe precisava ter certeza de que os compostos que identificamos seriam seguros e não tóxicos para as pessoas.
A maneira tradicional de fazer isso envolveria anos de estudos pré-clínicos e ensaios clínicos custando milhões de dólares. Mas existe uma maneira rápida e basicamente gratuita de contornar isso: olhar para os 20.000 medicamentos aprovados pela FDA (Anvisa estadunidense) que já foram testados com segurança. Talvez haja uma droga nesta grande lista que possa combater o coronavírus.
Nossos químicos usaram um enorme banco de dados para combinar os medicamentos e proteínas aprovados com os quais interagem com as proteínas da nossa lista. Eles encontraram 10 medicamentos candidatos na semana passada. Por exemplo, um dos hits foi um medicamento contra o câncer chamado JQ1. Embora não possamos prever como esse medicamento pode afetar o vírus, ele tem boas chances de fazer alguma coisa. Através de testes, saberemos se algo ajuda os pacientes.
Diante da ameaça de paralisações globais nas fronteiras, enviamos imediatamente caixas desses 10 medicamentos para dois dos poucos laboratórios do mundo que trabalham com amostras vivas de coronavírus: no Instituto Pasteur, em Paris, e no Monte Sinai, em Nova York. Em 13 de março, os medicamentos estavam sendo testados nas células para ver se impediam a reprodução do vírus.
Despachos do campo de batalha
Nossa equipe aprenderá em breve com nossos colaboradores no Monte Sinai e no Instituto Pasteur se algum desses 10 primeiros medicamentos funciona contra infecções por Sars-CoV-2. Enquanto isso, a equipe continua pescando com iscas virais, encontrando centenas de proteínas humanas adicionais que o coronavírus coopta. Em breve, publicaremos os resultados no repositório online BioRxiv.
A boa notícia é que, até agora, nossa equipe encontrou 50 medicamentos existentes que ligam as proteínas humanas que identificamos. Esse grande número me deixa esperançoso de que poderemos encontrar um medicamento para tratar a doença do Coronavírus (Covid-19). Se encontrarmos um medicamento aprovado que até diminua a progressão do vírus, os médicos deverão poder levá-lo aos pacientes rapidamente e salvar vidas.
Escrito por Nevan Krogan em The Conversation.
