Primeiro teste CRISPR em humanos tentará curar a cegueira hereditária

A edição genética está avançando a um ritmo mais rápido do que a maioria de nós consegue acompanhar. Um anúncio recente significativo foi a aplicação da ferramenta de edição de genes CRISPR a doenças não genéticas graças a uma nova capacidade de edição de letras únicas no RNA.

Mesmo quando o CRISPR atinge marcos como este, os cientistas continuam a encontrar novos usos para ele no tratamento de doenças genéticas. O próximo que atingirá as clínicas é um tratamento CRISPR para uma forma de cegueira chamada amurose congênita Leber (LCA).

Tendo sido aprovado pela FDA em dezembro de 2018, o tratamento será o primeiro do seu tipo a ser testado nos EUA.

O que é a LCA?

A LCA é um grupo de doenças hereditárias que causam graves perdas de visão ao nascer. Ambos os pais devem ter um gene defeituoso para que a criança possa herdá-lo; 2 a 3 em cada 100.000 bebês nascem com LCA.

A condição pode ser causada por mutações em pelo menos 14 genes diferentes que desempenham um papel no desenvolvimento da retina (a camada de células nervosas na parte posterior do olho que sente a luz e envia sinais para o cérebro), afetando ambas as células periféricas da haste – que ajudam com a visão em células de baixa luz – e as células do cone central, que são cruciais para ver detalhes e cores.

As pupilas das pessoas com LCA não reagem normalmente à luz, não se expandindo ou contraindo em resposta à quantidade de luz que entra no olho. Por exemplo, numa versão da doença, uma mutação no gene responsável pela metabolização da vitamina A reduz a capacidade dos fotorreceptores (células nervosas especializadas na retina) de enviar informação visual ao cérebro, e causa a morte precoce das células fotorreceptoras.

Como o CRISPR pode corrigir isso

Na edição genética do CRISPR, os cientistas anexam uma sequência sintetizada de RNA guia que combina a sequência de DNA alvo com a enzima Cas-9 e introduzem-na no núcleo de uma célula. Quando a sequência de DNA correspondente é localizada, o Cas-9 corta o fio de DNA, e a célula então repara o corte.

As mutações mais comumente responsáveis pela LCA ocorrem nos genes CEP290, CRB1, GUCY2D, e RPE65. No LCA tipo 10, uma mutação no CEP290 causa a disfunção de uma proteína que ajuda a construir células fotorreceptoras na retina.

Após a remoção de parte do tecido parecido com gel nos olhos, os pacientes terão o tratamento injetado atrás de suas retinas. A esperança é que o DNA do paciente se repare de forma a restaurar a função normal da proteína, fixando as células fotoreceptoras e deixando-as ver.

O tratamento será administrado pela Editas Medicine, sediada em Cambridge, e pelo seu parceiro farmacêutico Allergan, sediado em Dublin.

Olhando para trás, olhando para a frente

Embora este seja o primeiro estudo a usar CRISPR para editar DNA dentro do corpo humano, não é a primeira vez que a medicina baseada em CRISPR foi testada em humanos, nem a primeira vez que alguma forma de terapia genética foi usada para tratar LCA.

O CRISPR foi usado para tratar pacientes pela primeira vez nos EUA no início deste ano, quando médicos da Universidade da Pensilvânia o combinaram com a terapia do câncer CAR-T para tratar dois pacientes (os resultados do tratamento ainda não foram liberados).

No final de 2017, a FDA aprovou uma terapia genética chamada Luxturna para tratar o LCA2, uma forma da doença causada por uma mutação em um gene diferente daquele envolvido no tipo 10. Foi a primeira terapia genética administrada diretamente para uma doença hereditária a ser aprovada nos EUA. Apenas uma outra empresa, a Sangamo Therapeutics, tentou a edição de genes dentro do corpo, para tratar doenças metabólicas, usando uma ferramenta chamada zinco dos dedos.

A diferença entre o tratamento com LCA2 e o tratamento que será dado aos pacientes com LCA10 é que Luxturna insere uma cópia saudável do gene defeituoso diretamente nas células da retina, enquanto CRISPR localiza o gene defeituoso no fio de DNA, corta-o no ponto exato e permite que ele se repare sozinho.

Embora não haja garantias de que o tratamento com CRISPR para LCA funcione, ele é muito promissor; Luxturna melhorou com sucesso a visão em seus receptores sem efeitos colaterais conhecidos, e um estudo semelhante na Holanda produziu melhorias na visão em cerca de 60% dos participantes.