O Prêmio Nobel da Medicina desse ano foi atribuído a William Kaelin, Gregg Semenza e Peter Ratcliffe devido a suas pesquisas sobre a adaptação celular à oferta variável de oxigênio. Mais especificamente, eles resolveram o mistério do mecanismo molecular por trás da adaptação à hipoxia.
Três pessoas receberam o Prêmio Nobel de Medicina e eles são William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza para “suas descobertas sobre como as células percebem e se adaptam à disponibilidade de oxigênio”. Eles conseguiram revelar os mecanismos moleculares que regulam a atividade genética em resposta a alterações nos níveis de oxigênio. O seu trabalho explica um processo essencial de adaptação celular e oferece novas possibilidades para combater anemia, cânceres e outras doenças que envolvem a percepção de oxigênio pelas células.
Quem são os vencedores do Prêmio Nobel da Medicina em 2019?
William G. Kaelin Jr. é Professor de Medicina na Universidade de Harvard, com especialização em oncologia. Em 2016, ele recebeu o prêmio Lasker Award por sua pesquisa, um prêmio concedido a pessoas que fazem grandes avanços na medicina. Ele está trabalhando em proteínas supressoras de tumores em particular.
Sir Peter J. Ratcliffe é médico e biólogo celular e molecular no Hospital John Radcliffe, Universidade de Oxford. Seu Prêmio Nobel reconhece seu trabalho sobre as respostas celulares à hipóxia, que trata-se da falta de um suprimento adequado de oxigênio em parte ou em todo o corpo.
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Gregg L. Semenza já era conhecido por sua descoberta do HIF-1, um fator de transcrição que permite que as células cancerosas se adaptem a ambientes com falta de oxigênio. Ele é professor de medicina genética, química biológica, medicina, pediatria, oncologia por radiação e radiação molecular.
Porque eles estão ganhando o Nobel, e o que investiga a sua pesquisa?
Os três cientistas estão recebendo o prêmio em atribuição a sua explicação do mecanismo molecular que rege a resposta das células às variações de oxigênio e, mais precisamente, pela ausência dele.
A pesquisa é uma resposta chave à hipóxia, que é o aumento dos níveis de eritropoietina (EPO), um hormônio produzido principalmente pelos rins. Este hormônio estimula a proliferação de células estaminais precursoras de eritrócitos, que são comumente chamados de “glóbulos vermelhos”. Em consequência, o aumento dos níveis de EPO conduz a um aumento da produção de eritrócitos. O Dr. Semenza, assim como o Dr. Ratcliffe estavam trabalhando em um estudo sobre como os níveis de oxigênio regulam o gene EPO. Ambos descobriram, independentemente, que o mecanismo de percepção de oxigênio estava presente em todos os tecidos, não apenas nos rins onde a EPO é produzida. Isso seria induzido por um segmento de ADN localizado junto ao gene EPO.
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Posteriormente, Semenza identificou um complexo proteico que se liga a esse segmento do DNA de forma dependente de oxigênio: o fator induzível pela hipóxia (HIF). Em 1995, ele descobriu os genes que codificam o HIF, que é composto de dois subcomplexos de proteínas (HIF-1α e ARNT). Quando os níveis de oxigênio são altos, as células contêm pouco HIF-1α. Enquanto se os níveis de oxigênio são baixos, as quantidades de HIF-1α tende a aumentar para regular EPO sobre o aumento. Um mecanismo regulador do HIF-1α é a degradação pelo proteasoma (um complexo enzimático). Para que o proteasoma reconheça o que precisa para se degradar, um pequeno péptico é anexado às proteínas: ubiquitina. Mas como pode a ubiquitina se agarrar ao HIF-1α de uma forma dependente do oxigênio?
O Dr. Kaelin demonstrou em sua pesquisa sobre a doença de Von Hippel-Lindau (doença da BVS), que as células cancerígenas têm níveis anormalmente altos de genes regulados que são regulados por hipóxia, se não tiverem um gene funcional da BVS. Quando o gene funcional é reintroduzido nas células, os níveis normalizam. Graças a outras equipes de pesquisa, sabe-se que a proteína da BVS é parte de um complexo que marca outras proteínas com a ubiquitina, levando-as a serem degradadas. Essas descobertas permitiram a Ratcliffe demonstrar que a BVS interage com o HIF-1α e é necessária para que o HIF-1α seja degradado quando os níveis de oxigênio estiverem normais.
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Mas um mistério ainda permanece sem solução: como o nível de oxigênio regula a interação entre BVS e HIF-1α? Em 2001, Kaelin e Ratcliffe publicaram dois artigos simultaneamente, mostrando que, sob níveis normais de oxigênio, os grupos hidroxila são adicionados a duas posições específicas de HIF-1α. Isso permite que a BVS reconheça o HIF-1α e se apegue a ele, levando à sua degradação pelo proteasoma. No entanto, a adição de grupos hidroxila é realizada por prolyl hydroxylases, que são enzimas… sensíveis ao oxigênio. Ratcliffe também foi capaz de identificar os responsáveis pelas hidroxilas prolílicas. O estudo também demonstra que a função de ativação genética do HIF-1α é regulada pela hidroxilação dependente de oxigênio.
FONTE / Daily Mail
