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Ciência

Sistema nervoso simpático pode conter a ação das células de defesa na doença autoimune

Nova pesquisa sugere que o sistema nervoso simpático pode modular a ação das células de defesa em portadores de doenças autoimunes.

Resultados de um estudo conduzido na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) sugerem que o sistema nervoso simpático – parte do sistema nervoso autônomo responsável por controlar respostas a situações de perigo ou estresse – pode modular a ação das células de defesa em portadores de doenças autoimunes.

Usando um modelo experimental de esclerose múltipla, os cientistas descobriram que o sistema nervoso simpático tem a capacidade de limitar a geração de uma resposta efetora, ou seja, de constranger a ação das células que atacam o antígeno considerado pelo sistema imune como uma ameaça.

A investigação foi coordenada por Alexandre Basso, professor do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Escola Paulista de Medicina, e contou com apoio da FAPESP. Os dados foram divulgados na revista Cell Reports.

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“Nosso estudo abre uma oportunidade para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. O modelo que apresentamos, em tese, pode ser aplicado a outras doenças autoimunes, além da esclerose múltipla”, disse Basso à Agência FAPESP.

Segundo a Associação Brasileira de Esclerose Múltipla (Abem), mais de 35 mil brasileiros sofrem com a doença, que afeta mais mulheres do que homens, em geral na casa dos 20 aos 40 anos.

O artigo tem como autor principal Leandro Pires Araújo, também pesquisador do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Unifesp. A pesquisa recebeu financiamento da FAPESP por meio de um Auxílio Regular; um Apoio a Jovens Pesquisadores e uma Bolsa de Doutorado.

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Estudos contraditórios

O modelo mais usado no estudo de doenças como a esclerose múltipla é conhecido como encefalomielite autoimune experimental e consiste em induzir uma inflamação no sistema nervoso central de animais por meio de imunização com antígenos oriundos da mielina, substância lipídica que recobre as fibras nervosas e auxilia na transmissão dos impulsos elétricos. A técnica pode ser aplicada em diferentes animais, dependendo da necessidade.

No caso da esclerose múltipla, o ataque das células de defesa a esses antígenos causa a desmielinização (perda de mielina) das fibras nervosas, prejudicando a comunicação entre os neurônios. A alteração na transmissão dos impulsos elétricos resulta em problemas como fraqueza muscular, alteração do equilíbrio e da coordenação motora e dores articulares.

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Em pesquisas já feitas com esse modelo, os animais foram tratados com a substância 6-hidroxidopamina (6-OHDA) para estudar a influência do sistema nervoso simpático sobre a doença autoimune. A droga elimina as fibras do sistema nervoso simpático que liberam noradrenalina, um dos neurotransmissores que controlam movimentos involuntários. Com a ausência dessas fibras, impede-se a liberação de noradrenalina nos órgãos que recebem a inervação do sistema nervoso simpático.

“A 6-hidroxidopamina entra na via de síntese da noradrenalina, ou seja, é captada por fibras nervosas simpáticas que expressam a tirosina hidroxilase, presente nos neurônios e nas células do sistema imune. Essa é uma enzima-chave na via de síntese da noradrenalina”, explicou Basso. “Os neurônios e células que expressam a tirosina hidroxilase também são capazes de captar, por meio de transportadores específicos, a 6-hidroxidopamina, que, por ser tóxica, acaba eliminando as células e as fibras do sistema nervoso simpático”, disse.

Os resultados das pesquisas com 6-OHDA são contraditórios. Alguns indicam que esse processo limitaria o desenvolvimento da doença autoimune, enquanto outros mostraram exatamente o contrário: na ausência das fibras, a doença se desenvolve de maneira mais grave.

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Alguns dos estudos sinalizaram que o tratamento com 6-hidroxidopamina poderia eliminar células do sistema imune importantes para o desenvolvimento da doença. “A partir desse dado, formulamos a hipótese de que as contradições existentes na literatura a partir dos estudos que usaram a 6-OHDA talvez pudessem estar relacionadas ao fato de que algumas células do sistema imune, com as quais o sistema nervoso interage, também expressam a enzima tirosina hidroxilase e são capazes de sintetizar e secretar noradrenalina, sendo, portanto, alvos da 6-OHDA”, disse o pesquisador.

Modelo alternativo

O grupo de pesquisa de Basso propôs, então, outra estratégia experimental para estudar a influência do sistema nervoso simpático no desenvolvimento da doença autoimune: camundongos geneticamente modificados para se tornarem deficientes de alguns receptores adrenérgicos importantes no processo de controle da liberação de neurotransmissor pelas fibras do sistema nervoso simpático.

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Como os animais não têm esses receptores, a liberação de noradrenalina é muito maior. “Usamos uma estratégia inversa: em vez de usar um modelo que eliminava as fibras [reduzindo a produção de noradrenalina], usamos um modelo em que o sistema nervoso simpático é hiperativo [e libera mais noradrenalina]”, contou.

“Após verificar que, de fato, os animais com hiperatividade do sistema nervoso simpático desenvolviam a doença de forma mais branda, com prejuízo na geração da resposta imune efetora [que visa destruir os antígenos de mielina], nos perguntamos de que modo a maior quantidade de noradrenalina liberada pelo sistema nervoso simpático desses animais poderia influenciar o desenvolvimento da doença”, disse.

Para verificar isso, os cientistas bloquearam farmacologicamente um dos receptores existentes nas células e que são ativados pela noradrenalina, o receptor ß2-adrenérgico. Após esse procedimento, os animais voltaram a desenvolver uma forma mais grave da doença quando comparados com o grupo de animais controle (com o sistema nervoso simpático hiperativo), confirmando a influência do sistema nervoso simpático no desenvolvimento da doença autoimune.

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“Assim, verificamos que a maior quantidade de noradrenalina liberada pelo sistema nervoso simpático regula o desenvolvimento da doença por meio da maior ativação do receptor ß2-adrenérgico em células do sistema imune, em especial nos linfócitos T CD4+”, disse. Esse tipo de linfócito atua na ativação e na estimulação de outros leucócitos, de modo a orquestrar a resposta inflamatória no sistema nervoso central dos animais com encefalomielite.

O novo modelo já está sendo usado, na Unifesp, para estudar de que modo o sistema nervoso simpático influencia uma resposta alérgica pulmonar. Existem moléculas que acionam ou bloqueiam o receptor ß2-adrenérgico e são utilizadas em várias situações. “Uma deles, o fenoterol, é usada em asmáticos para que haja relaxamento das vias aéreas, de forma que os pacientes com broncoconstrição possam respirar mais facilmente. Qual a consequência do seu uso para a resposta imune? Nossa pesquisa levanta esse tipo de pergunta”, disse Basso.

O artigo The sympathetic nervous system mitigates CNS autoimmunity via ß2-adrenergic receptor signaling in immune cells, de Leandro Pires Araujo, Juliana Terzi Maricato, Marcia Grando Guereschi, Francisco J. Quintana, Patrícia C. Brum e Alexandre S. Basso, pode ser lido em www.cell.com/cell-reports/pdfExtended/S2211-1247(19)31090-3.

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Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

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Agência FAPESP
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