O efeito de um medicamento, ou o impacto de um tratamento como a quimioterapia, não depende apenas de seu corpo. O sucesso de um determinado medicamento também depende dos trilhões de bactérias em seu intestino.
Os 100 trilhões de bactérias que vivem dentro do trato digestivo humano – conhecidas como o microbioma intestinal humano – nos ajudam a extrair nutrientes dos alimentos, aumentam a resposta imunológica e modulam os efeitos dos medicamentos. Pesquisas recentes, incluindo a minha, implicaram o microbioma intestinal em estados aparentemente desconectados, desde a resposta a tratamentos de câncer até a obesidade e uma série de doenças neurológicas, incluindo Alzheimer, doença de Parkinson, depressão, esquizofrenia e autismo.
O que está por trás destas observações aparentemente discretas é a ideia unificadora de que a microbiota intestinal envia sinais além do intestino e que estes sinais têm amplos efeitos sobre uma grande faixa de tecidos-alvo.
Eu sou um oncologista médico cuja pesquisa envolve o desenvolvimento de novas terapias para o melanoma. Para avaliar se a alteração do microbioma poderia beneficiar os pacientes com câncer, meus colegas e eu avaliamos a transferência de matéria fecal de pacientes com melanoma que responderam bem à imunoterapia para aqueles pacientes para os quais a imunoterapia falhou. Publicados recentemente na revista Science, nossos resultados revelam que este tratamento ajudou a diminuir os tumores de pacientes avançados com melanoma quando outras terapias não haviam funcionado.
O que liga o câncer e as bactérias intestinais?
A microbiota intestinal tem sido vinculada ao sucesso e fracasso de múltiplos tratamentos de câncer, incluindo quimioterapia e imunoterapia do câncer com inibidores do ponto de controle imunológico como o nivolumabe e o pembrolizumabe. Nos estudos mais recentes, as espécies e populações relativas de bactérias intestinais determinaram a probabilidade de um paciente com câncer responder aos medicamentos conhecidos como “inibidores do ponto de controle imunológico”.
Esta pesquisa mostrou que as diferenças no microbioma intestinal entre pacientes individuais estavam associadas a vários resultados a estes medicamentos. Mas os mecanismos precisos subjacentes às interações microbioma-imune permanecem pouco claros.
Os micróbios fecais podem ajudar os medicamentos a alcançar difíceis resultados no tratamento do melanoma?
Os oncologistas frequentemente tratam pacientes com melanoma avançado usando imunoterapias que visam proteínas específicas na superfície das células imunes conhecidas como PD-1 e CTLA-4. Estes funcionam em um subconjunto de pacientes, porém – 50%-70% dos pacientes têm cânceres que se agravam apesar do tratamento. Nenhum tratamento médico foi aprovado para tratar pacientes com melanoma que falharam nas imunoterapias PD-1.
Para investigar se certos tipos de micróbios poderiam aumentar a eficácia das imunoterapias PD-1, meus colegas e eu desenvolvemos um estudo no qual coletamos micróbios fecais de pacientes que haviam respondido bem a esta terapia e os administramos a pacientes com câncer que não se beneficiaram dos medicamentos do ponto de controle.
Pacientes com câncer que responderam bem à imunoterapia doaram amostras de fezes. Suas fezes foram processadas para produzir material para transplantes fecais.
Escolhemos fezes de pacientes que responderam bem à imunoterapia com base no palpite de que eles teriam maiores quantidades de bactérias implicadas em ajudar a encolher o câncer. Como é difícil identificar uma ou duas espécies de bactérias responsáveis pela resposta benéfica a estas terapias, utilizamos toda a comunidade bacteriana – daí o transplante de micróbios fecais.
Os receptores dos transplantes eram pacientes cujo melanoma nunca havia respondido à imunoterapia. Tanto os receptores quanto os doadores foram submetidos à triagem de doenças para garantir que nenhum agente infeccioso fosse transmitido durante o transplante. Após uma biópsia de seu tumor, os pacientes receberam um transplante de micróbio fecal de pacientes que se beneficiaram da imunoterapia junto com um medicamento chamado pembrolizumab, que foi continuado a cada três semanas.
Meus colegas e eu avaliamos o transplante de micróbio fecal 12 semanas após o tratamento. Os pacientes cujos cânceres tinham encolhido ou permanecido do mesmo tamanho após o transplante de micróbio fecal continuaram a receber pembrolizumab por até dois anos.
Resultados de um novo ensaio clínico com pacientes que receberam transplantes fecais
Após este tratamento de transplantes fecais, tumores de seis dos 15 pacientes do estudo encolheram ou permaneceram os mesmos. O tratamento foi bem tolerado, embora alguns dos pacientes tenham sofrido pequenos efeitos colaterais, incluindo fadiga.
Quando analisamos a microbiota intestinal dos pacientes tratados, observamos que os seis pacientes cujos cânceres tinham estabilizado ou melhorado mostraram um número maior de bactérias que tinham sido anteriormente associadas a respostas à imunoterapia.
Meus colegas e eu também analisamos o sangue e os tumores das pessoas que responderam bem aos transplantes. Ao fazer isso, observamos que os participantes tinham níveis mais baixos de células imunes adversas, chamadas células mielóides, e níveis mais altos de células imunes de memória. Além disso, analisando proteínas no soro sanguíneo dos pacientes tratados, observamos reduções nos níveis das principais moléculas do sistema imunológico associadas à resistência dos respondedores.
Estes resultados sugerem que a introdução de certos microorganismos intestinais no cólon de um paciente pode ajudá-lo a responder a medicamentos que aumentam a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e matar células tumorais.
Em última análise, esperamos ir além dos transplantes de micróbios fecais para coleções específicas de micróbios em cânceres além do melanoma, abrindo caminho para a terapia medicamentosa padronizada com base em micróbios para tratar tumores resistentes à imunoterapia.
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Diwakar Davar é professor de Medicina na Universidade de Pittsburgh.
Publicado originalmente em The Conversation. Leia o original em inglês.
