Muitas drogas quimioterápicas matam as células cancerosas ao danificar gravemente seu DNA. No entanto, alguns tumores podem resistir a esse dano devido a um caminho de reparo do DNA que não apenas permite que eles sobrevivam, mas também introduz mutações que ajudam as células a se tornarem resistentes a tratamentos futuros.
Pesquisadores do MIT e da Duke University descobriram um potencial composto de drogas que pode bloquear esse caminho de reparo. “Este composto aumentou a morte celular com cisplatina e impediu a mutagênese, que é o que esperávamos”, diz Graham Walker, professor de biologia da American Cancer Society no MIT, professor do Howard Hughes Medical Institute e um dos autores seniores do estudo.
Quando eles trataram camundongos com este composto, juntamente com a cisplatina, uma droga que danifica o DNA, os tumores encolheram muito mais do que aqueles tratados apenas com cisplatina. Seria de esperar que os tumores tratados com esta combinação não desenvolvessem novas mutações que pudessem torná-los resistentes aos medicamentos.
A cisplatina, que é usada como a primeira opção de tratamento para pelo menos uma dúzia de tipos de câncer, muitas vezes destrói com sucesso os tumores, mas eles freqüentemente voltam a crescer após o tratamento. Drogas que têm como alvo a via de reparo do DNA mutagênico que contribui para esta recorrência podem ajudar a melhorar a eficácia a longo prazo não só da cisplatina, mas também de outras drogas quimioterápicas que danificam o DNA, dizem os pesquisadores.
“Estamos tentando fazer a terapia funcionar melhor, e também queremos tornar o tumor recorrentemente sensível à terapia em doses repetidas”, diz Michael Hemann, professor associado de biologia, membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa sobre o Câncer do MIT.
Pei Zhou, professor de bioquímica na Duke University, e Jiyong Hong, professor de química na Duke, também são os principais autores do artigo. Os principais autores do estudo são a ex-aluna da Duke Jessica Wojtaszek, o pós-doutorado do MIT Nimrat Chatterjee e a assistente de pesquisa da Duke, Javaria Najeeb.
Superando a resistência
Células saudáveis têm várias vias de reparo que podem remover com precisão os danos ao DNA das células. À medida que as células se tornam cancerígenas, elas às vezes perdem um desses sistemas precisos de reparo de DNA, de modo que dependem muito de uma estratégia de enfrentamento, uma alternativa conhecida como síntese de transesão (TLS).
Este processo, que Walker vem estudando em uma variedade de organismos há muitos anos, baseia-se em DNA polimerases TLS especializadas. Ao contrário das polimerases normais usadas para replicar o DNA, essas polimerases de DNA TLS podem essencialmente copiar o DNA danificado, mas a cópia que executam não é muito precisa. Isso permite que as células cancerígenas sobrevivam ao tratamento com um agente que danifica o DNA, como a cisplatina, e as leva a adquirir muitas mutações adicionais que podem torná-las resistentes a tratamentos posteriores.
“Como essas polimerases de DNA TLS são realmente propensas a erros, elas são responsáveis por quase todas as mutações induzidas por drogas como a cisplatina”, diz Hemann. “É muito bem estabelecido que com essas quimioterapias de primeira linha que usamos, se elas não curam você, elas pioram a situação.”
Uma das principais polimerases de ADN de TLS necessárias para a síntese de transesão é Rev1, e a sua função principal é recrutar uma segunda polimerase de ADN de TLS que consiste num complexo das proteínas Rev3 e Rev7. Walker e Hemann têm procurado maneiras de interromper essa interação, na esperança de descarrilar o processo de reparo.
Em um par de estudos publicados em 2010 , os pesquisadores mostraram que, se eles usaram a interferência de RNA para reduzir a expressão de Rev1, o tratamento com cisplatina tornou-se muito mais eficaz contra o linfoma e câncer de pulmão em camundongos. Enquanto alguns dos tumores voltaram a crescer, os novos tumores não eram resistentes à cisplatina e poderiam ser mortos novamente com um novo ciclo de tratamento.
Depois de mostrar que interferir com a síntese de transesão poderia ser benéfico, os pesquisadores se propuseram a encontrar uma droga de molécula pequena que pudesse ter o mesmo efeito. Liderados por Zhou, os pesquisadores realizaram uma triagem de cerca de 10.000 compostos de drogas em potencial e identificaram um que se liga fortemente ao Rev1, impedindo que ele interaja com o complexo Rev3 / Rev7.
A interação de Rev1 com o componente Rev7 da segunda polimerase de DNA TLS foi considerada “indestrutível” porque ocorre em uma bolsa muito rasa de Rev1, com poucos recursos que seriam fáceis para uma droga pudesse se ligar. No entanto, para surpresa dos pesquisadores, eles encontraram uma molécula que realmente se liga a duas moléculas de Rev1, uma em cada extremidade, e as une para formar um complexo chamado dímero. Esta forma dimerizada de Rev1 não pode se ligar à polimerase de DNA Rev3 / Rev7 TLS, portanto a síntese de transesões não pode ocorrer.
Chatterjee testou o composto juntamente com a cisplatina em vários tipos de células de câncer humano e descobriu que a combinação matou muito mais células do que a cisplatina sozinha. E as células que sobreviveram tinham uma capacidade muito reduzida de gerar novas mutações.
“Como este novo inibidor da síntese de transeções tem como alvo a capacidade mutagênica das células cancerígenas de resistir à terapia, ele pode potencialmente resolver a questão da recaída do câncer, onde os cânceres continuam a evoluir de novas mutações e juntos representam um grande desafio no tratamento do câncer”, diz Chatterjee.
Uma poderosa combinação
Chatterjee então testou a combinação de drogas em camundongos com tumores de melanoma humano e descobriu que os tumores encolheram muito mais do que os tumores tratados apenas com cisplatina. Eles agora esperam que suas descobertas levem a mais pesquisas sobre compostos que poderiam atuar como inibidores da síntese de transesões para aumentar os efeitos de drogas quimioterápicas já existentes.
O laboratório de Zhou na Duke está trabalhando no desenvolvimento de variantes do composto que poderiam ser desenvolvidas para possíveis testes em pacientes humanos. Enquanto isso, Walker e Hemann estão investigando como o composto da droga funciona, o que eles acreditam poder ajudar a determinar a melhor maneira de usá-lo.
A pesquisa foi financiada, em parte, por um prêmio Outstanding Investigador do Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental para Walker, e por doações do Instituto Nacional do Câncer, o Stewart Trust, e do Centro de Medicina Precision Cancer no MIT.
ORIGINAL INGLÊS: Drug makes tumors more susceptible to chemo [Science News]
