A edição genética salvou a vida de duas crianças com leucemia
 

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Diógenes Henrique28 de janeiro de 201711424 min

Traduzido da New Scientist

Duas crianças tratadas com células com genes editados para matar seus tumores estão, mais de um ano depois do tratamento, passando bem. As meninas receberam o tratamento experimental apenas como último recurso, mas os ensaios clínicos da terapia estão para ser iniciados em crianças e adultos no Reino Unido.

Uma menina de onze meses chamada Layla foi a primeira a receber o tratamento. Quando membros da equipe que a tratou no hospital Great Ormond Street em Londres revelou detalhes do tratamento, em novembro de 2015, eles enfatizaram que era muito cedo para dizer se a bebê estava curada.

Mas agora, 18 meses depois, Layla está em bom estado de saúde e sem nenhum sinal de que a leucemia vá voltar. Uma segunda criança, que foi tratada em dezembro de 2015 quando ela tinha 16 meses de idade, também está saudável.

Customizada

O tratamento é uma forma da chamada terapia celular CAR-T. Isso envolve o uso de um vírus para adicionar um gene às células do sistema imunológico, o que faz com que elas tenham como alvo células de cânceres específicos. Dezenas de testes CAR-T já estão em curso em todo o mundo, e alguns produziram resultados surpreendentes.

Uma das desvantagens da abordagem, entretanto, é que as pessoas têm de ser tratadas com suas próprias células imunes modificadas. Se não forem células do paciente, se células “off-the-shelf”  forem utilizadas, elas iriam ver o corpo do paciente como estranho e atacá-lo. Isso torna as terapias CAR-T muito caras, e nem sempre é possível extrair células imunes suficientes de pacientes muito jovens ou doentes para que a técnica funcione.

Isso levou a empresa farmacêutica Cellectis, com sede em Paris, a desenvolver uma ferramenta de edição de genes que desabilita o gene que faz com que as células imunes do doador ataquem seu hospedeiro. Isso pode ser usado para criar lotes de células, chamado UCART19, para tratar qualquer pessoa com a forma particular de leucemia que Layla tinha (leucemia linfoblástica aguda de células B).

Voltando ao CRISPR

Waseem Qasim, da University College London, que liderou a equipe que tratava as meninas, perguntou ao Cellectis se o laboratório poderia tentar a terapia após os tratamentos convencionais falharem.

O processo não é perfeito. O gene, chamado TCRαβ, não foi desativado em 0,7 por cento das células injetadas nas crianças, e ambas as meninas desenvolveram sinais de rejeição (doença de enxerto versus hospedeiro ou Graft vs. Host Disease -GvHD). Mas a equipe estava atenta para isso, e tratou as pacientes assim que surgiram os sinais.

Uma vez restabelecido o sistema imunológico das meninas, as células geneticamente editadas foram vistas como estranhas e eliminadas.

Muitos grupos em todo o mundo esperam usar a edição de genes para melhorar as terapias imunológicas contra o câncer. O Cellectis usou um método mais antigo chamado TALEN para focar o TCRαβ, mas o revolucionário método de edição genética chamado CRISPR tornou muito mais fácil e mais barato o processo de criar ferramentas de edição de genes. Dois testes envolvendo células editadas com CRISPR estão prestes a começar na China e nos EUA.

O caso de Layla em 2015

O caso do tratamento experimental da pequena Layla foi tornado público em novembro de 2015. Foi anunciado na ocasião que uma menina de um ano foi salva da leucemia por uma terapia genética experimental, iniciada em junho daquele ano. Esse foi o último recurso depois que todos os outros tratamentos falharam.

Contudo, à época era muito cedo para saber se Layla estava livre de câncer, ou se a técnica que a salvou funcionaria em outros pacientes. Mas já estava claro que a edição genética estava para se tornar o método existente mais poderoso de combate ao câncer – construindo células geneticamente imunes para matar células cancerosas.

“Há muitos truques genéticos que podemos explorar para tornar as células mais específicas e mais potentes”, disse na ocasião Adrian Thrasher, do programa de terapia genética no Great Ormond Street Hospital, em Londres, onde Layla foi tratada.

Há muitos truques genéticos que podemos explorar para tornar as células mais específicas e mais potentes” Dr. Adrian Thrasher, do Great Ormond Street Hospital, em Londres.

Os novos tratamentos

Nosso sistema imunológico desempenha um papel vital na supressão de cânceres. Existem células nele chamadas células T, por exemplo, que viajam pelo corpo buscando e destruindo células de aparência anormal que podem estar infectadas ou tornarem-se cancerosas. Elas detectam essas células estranhas com a ajuda de receptores de proteínas em sua superfície.

É geralmente somente quando os cânceres conseguem passar despercebidos a essas células caçadoras que eles se tornam perigosos. E os cânceres têm alguns truques inteligentes para fazer isso. Por exemplo, as células T dispõem de um receptor na sua superfície denominado PD-1, que atua como um interruptor de desligar. Ele é usado para parar as células que se tornam hiperativas e perdem o controle. Muitos cânceres evoluem formas de desativar o interruptor PD-1 e, assim, suprir a atividade de qualquer célula T que tente atacá-los.

Muitos dos novos tratamentos mais promissores contra o câncer envolvem impulsionar a resposta imunológica. Por exemplo, uma nova geração de medicamentos – chamados inibidores de PD1 –, que impedem as células cancerosas de desligam as células T, estão produzindo bons resultados quando combinados com outras terapias.

CAR-T

Outra abordagem encorajadora é a de engenharia genética de células T para atingir cânceres específicos. As células cancerosas muitas vezes têm proteínas em sua superfície raramente encontradas em células saudáveis. As células-T podem ser programadas para reconhecer essas proteínas, para isso, são adicionados a elas genes para receptores feitos sob medida, os chamados Receptores de Antígeno Quiméricos (ou CAR na sigla em inglês). Os pesquisadores começaram a trabalhar com os receptores CAR’s nos anos 80, mas só nos últimos anos começaram os ensaios em humanos – e alguns resultados foram espetaculares.

Em um estudo envolvendo 53 crianças com leucemia linfoblástica aguda – a doença que Layla tinha – com as quais as terapias convencionais não tinham funcionado, 29 crianças tiveram remissão da doença meses ou anos após o tratamento. Em 2015, existiam 77 experimentos com células  CAR-T em todo o mundo, para tratar vários tipos diferentes de câncer no sangue.

Não é um milagre, obviamente. As células CAR-T podem causar reações adversas por superestimulação do sistema imunológico, particularmente em adultos. As células cancerígenas podem evoluir para se esquivar das células T, por não mais produzirem a proteína alvo.

Outra questão é que as células T de um paciente têm de ser removidas, geneticamente modificadas e repostas. Se forem utilizadas células T de um doador, as células do dador verão todas as células dos pacientes como sendo estranhas e as atacarão. Isso torna o tratamento caro – e em alguns casos, como o de Layla, os médicos não conseguem células T suficientes para modificar. Ela estava muito pequena e doente.

Aí é onde entra a edição genéticas. Com a terapia genética convencional só é possível adicionar genes. Com a edição genética, porém, os genes também podem ser desativados – abrindo possibilidades novas e mais baratas.

A equipe do Great Ormond Street foi capaz de usar células T de um doador para tratar Layla porque, além do gene CAR, eles usaram a edição de genes para desativar o gene da proteína que reconhece outras células como estranhas, impedindo assim as células doadoras de atacar as células saudáveis de Layla.

O resultado, pelo menos neste caso, foi espetacular. “É incrivelmente encorajador”, diz Waseem Qasim, que ajudou a desenvolver o tratamento. “Há um monte de outros transtornos para os quais podemos agora criar correções”.

O objetivo deste trabalho é desenvolver terapias comerciais com células CAR-T, de modo que centenas de pessoas possam ser tratadas com o mesmo lote de células.

Mesmo assim, em muitos casos há ainda outro obstáculo a superar, porque o próprio sistema imunológico do paciente verá as células T de doador como estranhas e as matará. Isso não era um problema com Layla, porque seu sistema imunológico tinha sido cessado pelos tratamentos que lhe foram dados.

Então Carl June, da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, foi mais longe para permitir que a terapia funcione em outras pessoas. Sua equipe usou a edição de genes CRISPR para também desativar o gene para as proteínas HLA que marcam uma célula T do doador como estranhas, reduzindo as chances de o sistema imunológico do receptor atacar as células do doador.

É incrivelmente encorajador. Há um monte de outros transtornos para os quais podemos agora criar correções” Waseem Qasim

Permanentemente ligado

A equipe de June também desativou o gene que faz o receptor PD1 nas células T. Em outras palavras, o grupo removeu o interruptor off, de modo que os cânceres não podem usá-lo para desativar as células CAR-T. As células foram testadas com sucesso em ratos com uma forma de leucemia, a equipe reportou em uma reunião da Sociedade Americana de Hematologia em dezembro de 2015.

A pesquisa da equipe de June foi financiada pela gigante da saúde Novartis, uma das várias empresas que desenvolvem a tecnologia. A Novartis espera que os tratamentos padrão de células CAR-T sejam aprovados nos Estados Unidos em 2017. Mas pode levar muitos anos até que as células T criadas com a edição de genes sejam aprovadas, diz Usman Azam, chefe de terapias com células e genes na Novartis.

Uma questão que não pode ser relevada é a segurança: as tesouras moleculares usadas para editar genes às vezes fazem cortes no lugar errado. Estes efeitos “fora do alvo” poderiam teoricamente ter efeitos adversos raros, tais como tornar as células cancerosas.

A maior questão é saber se esta abordagem também irá funcionar contra tumores em tecidos sólidos. Esses são mais difíceis de atacar do que os cânceres de sangue como a leucemia, porque eles contêm muitos tipos de células. Até agora, não parece que células CAR-T sozinhas vão se livrar de tumores sólidos. Mas elas podem funcionar bem como parte de uma combinação de terapias, diz Azam.

Referências:

  1. Site da New ScientistGene editing has saved the lives of two children with leukaemia” <https://www.newscientist.com/article/2119252-gene-editing-has-saved-the-lives-of-two-children-with-leukaemia>. Acesso em 28 de janeiro de 2017.
  2. Journal Science Translation Medicine, “Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells”. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaj2013.
  3. Stephan A. Grupp et al. “681 Durable Remissions in Children with Relapsed/Refractory ALL Treated with T Cells Engineered with a CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor<https://ash.confex.com/ash/2015/webprogramscheduler/Paper85408.html>;
  4. Site da New Scientist “Gene editing beat a baby’s leukaemia. Are other cancers next?” <https://www.newscientist.com/article/mg22830475-000-gene-editing-beat-a-babys-leukaemia-are-other-cancers-next/>. Acesso em 28 de janeiro de 2017.
  5. American Society of Hematology – ASH. Annual Meeting Abstracts 2015 <http://www.bloodjournal.org/content/126/23>