Visão restaurada: as últimas tecnologias para recuperar a visão

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Implantes celulares, terapia genética, e mesmo optogenética estão fazendo progressos em ensaios clínicos para tratar várias formas de cegueira.

De Anna Azvolinsky para a revista The Scientist1

Nos últimos anos, os cientistas têm realizado aquilo que anteriormente faziam as pessoas dizer que foram salvas por um milagre: eles têm dado aos pacientes cegos a capacidade de enxergar. Em 2017, a área da oftalmologia experimentou um enorme com a aprovação Luxturna2, a primeira terapia genética para corrigir a perda de visão em certos pacientes com cegueira infantil.

E na semana passada, os pesquisadores relataram que um implante de retina permitiu que uma mulher de 69 anos com degeneração macular. “São dados iniciais, mas são muito promissores, incluindo um paciente com melhora na visão impressionantes, para uma doença sobre a qual não temos quaisquer opções de tratamento”, disse à The Scientist Thomas Albini3, do Bascom Palmer Eye Institute da Universidade de Miami, que não esteve envolvido no estudo.

O implante, dado a cinco pacientes com degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) na sua forma seca4, é uma lâmina de células epiteliais do tecido chamado epitélio pigmentar da retina (EPR) derivadas de células estaminais embrionárias humanas5. Outras equipes em todo o mundo estão pesquisando sua própria forma de implantes EPR, e este tipo de abordagem é apenas uma de uma infinidade de modalidades sendo testadas para retardar ou reverter várias formas de cegueira.

Até agora, o campo da medicina regenerativa descobriu como gerar células EPR, mas outros tipos de células se mostraram mais difíceis. “Gerar fotorreceptores na retina ou outros neurônios tem sido um alvo dourado. Ninguém conseguiu gerar essas células”, diz Jean Bennett6, professora de Oftalmologia na Universidade da Pensilvânia.

Pesquisadores, no entanto, conceberam tecnologias criativas para a restauração da visão com a finalidade de abordar uma variedade de condições de cegueira.

Implantes celulares

No mais recente abordagem sobre a degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) na sua forma seca, publicado em 04 de abril Science Translational Medicine7, uma equipe de cientistas e engenheiros biomédicos da University of Southern California (USC) em Los Angeles primeiro transformaram células estaminais embrionárias humanas (ESC – embryonic stem cells) em células EPR — as que formam uma monocamada que estimula a saúde da retina suprajacente fotorreceptora que a abriga. Uma vez espalhada em uma minúscula base de polímero (de apenas 6 mm por 3 mm), as células são montadas em uma monocamada polarizada, exatamente como a camada encontrada no olho humano.

“O que temos é uma réplica das células que estão faltando, devido à degeneração, em pacientes com DMI seca avançada”, diz Amir Kashani, o cientista clínico da USC que realizou as cirurgias.

Para inserir as células, Kashani fez uma incisão de um milímetro na retina e com o implante dobrado ao meio “como um taco”, ele o deslizou no olho e o desdobrou debaixo da retina — que mantém o tecido introduzido no lugar — no topo da área danificada.

Três pacientes viram melhorias no prazo de três meses após a recepção do implante, incluindo o único paciente que conseguia ler mais letras no teste de visão. Os outros dois pacientes apesentaram melhora na fixação, a capacidade de focalizar o olhar em um objeto.

Fotografias pós-operatórias de um paciente 180 dias (E) e de outro de120 dias (F) após o implante. O implante de bioengenharia (linha pontilhada preta) está localizado perto da área onde as células da visão morreram (linha pontilhada branca). (Foto: A. Kashani et al., Sci trans Med, 2018.)

A equipe está agora recrutando um grudo extra de 15 pacientes para este teste e está planejando um grupo maior, na terceira fase do teste, também em paciente com degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) na sua forma seca. “O objetivo é tentar corrigir doenças menos severas para que haja mais chances de aprimoramento visual”, diz Kashani.

Outras abordagens

Outra recente abordagem de pesquisadores do Reino Unido com tecidos com base em células estaminais resultou em melhoria da visão em dois pacientes mais velhos com a forma molhada da DMI. Nestes casos, os vasos sanguíneos no olho crescem de forma anormal e levam ao sangramento, a destruição de células EPR, e eventual cegueira. Os colaboradores usaram também uma membrana sintética revestida em que montaram as células EPR obtidas das ESC humanas e implantaram cirurgicamente o remendo. Dois pacientes, uma mulher de sessenta anos e um homem de oitenta anos, ganhou a capacidade de ler mais 29 e 21 letras, respectivamente, em um teste de leitura, ao longo de um ano. Cada paciente também teve melhorias surpreendentes na velocidade de leitura, de 1,7 a 82,8 e de zero a 47,8 palavras por minuto, respectivamente.

A primeira demonstração de que as ESC humanas diferenciadas em células EPR são seguras foi em 2012, quando Steven Schwartz da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, e seus colegas injetaram com sucesso ESC derivadas de células EPR em dois pacientes praticamente cegos, um com DMI seca e outro com a Distrofia Macular de Stargardt, outra doença ocular degenerativa. Em um relatório de acompanhamento de um estudo de 2014 com dezoito pacientes, a equipe junto com o fabricante das células, a Astellas Pharma, mostrou que dez dos pacientes tiveram alguma melhoria na visão. Schwartz e seus colegas estão agora planejando realizar um estudo maior para testar se injetar um número maior de células EPR derivadas das ESC humanas do que o utilizado no ensaio inicial será eficaz.

Uma questão com o uso das ESC humanas é uma reação imune em potencial, e subsequente rejeição das células como invasoras. Para desenvolver terapias de células personalizadas derivadas de células próprias dos pacientes, um grupo no Japão liderado por Masayo Takahashi no centro RIKEN de biologia do desenvolvimento se voltaram para a reprogramação das células fibroblastos da pele em células estaminais pluripotentes induzidas (induced pluripotent stem – IPS) e em seguida, em células EPR. Sua equipe recentemente mostrou que um paciente da AMD molhada que tinha uma lâmina de células das células EPR obtidas dessa forma foi implantada no olho não apresentou uma piora adicional da visão ao longo de um ano.

Há também pesquisadores trabalhando em uma abordagem mais escalável, usando células IPS doados, compatíveis com imunidade para tratar muitos pacientes. Um banco de células IPS de uma variedade de doadores seria muito mais viável, rentável e conveniente do que obter células IPS a partir das células de cada paciente.

Terapia genética e dispositivos

Para corrigir defeitos genéticos específicos associados a distúrbios de cegueira, os pesquisadores se voltaram para a terapia genética — e obtiveram resultados impressionantes. A Luxturna, a terapia genética aprovada pelo FDA no ano passado, corrige uma mutação encontrada Amaurose congênita de Leber (LCA – Leber’s congenital amaurosis) — uma forma rara e hereditária de cegueira infantil — e outras formas de distrofias de retina hereditárias devido a uma mutação no gene RPE65. A proteína codificada pelo gene é uma enzima necessária para que as células da retina gerem pigmentos visuais. Esses transtornos herdados tipicamente começam com cegueira noturna e podem progredir para uma deterioração da visão periférica e, por fim, a perda total da visão ainda na infância.

Outra terapia genética que ainda está em desenvolvimento produz uma proteína que bloqueia a atividade do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF – vascular endothelial growth factor) e que já foi demostrada ser segura e eficaz em uma fase inicial de ensaio clínico para a DMI na forma úmida.

Uma reviravolta na terapia genética é a abordagem optogenética em que um vetor para codificação um channelrhodopsin das algas verdes é entregue às células gânglios da retina. A empresa Allergan está agora testando a abordagem, desenvolvida por Zhuo-Hua Pan, um pesquisador em oftalmologia na Wayne State University, em um estágio inicial para pacientes com retinite pigmentosa, em que os pacientes perdem as células responsáveis pela detecção da luz na retina. O objetivo, de acordo com Pan, é conferir sensibilidade à luz às células da retina que não têm a capacidade de detectar a luz. Enquanto algumas terapias genéticas, como a aprovada para tratar a Amaurose congênita de Leber (LCA), visam um gene mutado específico, a terapia optogenética pode ser usada para tratar qualquer cegueira que tenha como causa a perda de células fotorreceptoras, diz Pan.

Abordagens de células estaminais não comprovadas

As terapias genéticas e celulares em desenvolvimento ainda estão nos estágios iniciais, e ainda não está claro, pelo pequeno número de pacientes tratados até agora, quão extensamente aplicáveis ​​eles podem ser às pessoas com perda de visão. À medida que estudos clínicos cuidadosos sobre essas tecnologias avançam em direção a testes cada vez maiores, haverá clínicas que venderão tratamentos não aprovados a clientes com cegueira — apesar de não haver terapias baseadas em células-tronco aprovadas para doenças oculares graves.

Recentemente, três mulheres, cada uma com degeneração macular, receberam um tratamento com células-tronco não aprovado em ambos os olhos em uma clínica na Flórida. Todos as três ficaram permanentemente cegas. Albini diz que o protocolo da clínica era um indício claro de que a clínica não estava utilizando os devidos cuidados. “O procedimento deve ser feito em apenas um olho”, diz ele, e a clínica de células-tronco na Flórida estava aplicando a terapia a ambos os olhos, cegando as mulheres bilateralmente.

Outro indício claro: o modelo de negócios. “É importante que os pacientes entendam que testes clínicos válidos não cobram dos pacientes pela terapia”, acrescenta Schwartz.

Apesar das más atividades e das péssimas relações públicas dos jogadores desonestos, os pesquisadores de oftalmologia estão otimistas sobre quais novos tratamentos e avanços as próximas décadas trarão. Bennett diz: “É um momento emocionante. O campo da oftalmologia está realmente em crescimento”.

 

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