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Os cientistas criaram um organismo sintético que possui apenas os genes necessários para sobreviver. Mas não se sabe o que cerca de um terço desses genes faz. Retire as partes de uma casa — os...

Os cientistas criaram um organismo sintético que possui apenas os genes necessários para sobreviver. Mas não se sabe o que cerca de um terço desses genes faz.

Retire as partes de uma casa — os revestimentos, as paredes, o gesso, o telhado, a madeira, a ardósia, as instalações, os pisos, — e com você fica? Com uma moldura, a estrutura, a forma esquelética que compõe o núcleo de qualquer arquitetura. Podemos fazer o mesmo com a vida? Os cientistas podem reduzir as camadas de complexidade para revelar a essência da vida, a base sobre a qual a biologia é construída?

Isso é o que Craig Venter e seus colaboradores tentaram fazer em um estudo publicado na Science em 2016. A equipe de Venter reduziu minuciosamente o genoma da Mycoplasma mycoides, uma bactéria que vive no gado, para revelar o conjunto essencial de instruções genéticas capazes de fazer vida. O resultado é um pequeno organismo chamado syn3.0 que contém apenas 473 genes. Para fins de comparação: a bactéria E. coli tem cerca de quatro mil a cinco mil genes, e os humanos dispõem de cerca de vinte mil.

No entanto, dentro desses 473 genes encontra-se um buraco enorme. Os cientistas têm pouca ideia do que cerca de um terço deles faz. Ao invés de iluminar os componentes essenciais da vida, o organismo que eles arquitetaram (o syn3.0) revelou o quanto temos para aprender sobre os princípios básicos da biologia.

“Para mim, o mais interessante é o que [o experimento] nos diz sobre o que não sabemos”, disse Jack Szostak, bioquímico da Universidade de Harvard, que não esteve envolvido no estudo. “Tantos genes de função desconhecida parecem ser essenciais”.

“Ficamos totalmente surpresos e chocados”, disse Venter, um biólogo que dirige o J. Craig Venter Institute (JCVI) em La Jolla, Califórnia, e Rockville, Maryland, e que é mais famoso por seu papel no mapeamento do genoma humano. Os pesquisadores esperavam algum número de genes desconhecidos na mistura, talvez totalizando cinco a dez por cento do genoma. “Mas este é realmente um número estarrecedor”, disse ele.

A semente para a busca de Venter foi plantada em 1995, quando sua equipe decifrou o genoma de Mycoplasma genitalium, um micróbio que vive no trato urinário humano. Quando os pesquisadores de Venter começaram a trabalhar nesse projeto, eles escolheram a M. genitalium — o segundo genoma bacteriano completo a ser sequenciado — expressamente pelo tamanho diminuto do genoma. Com 517 genes e 580 mil bases nitrogenadas do DNA, a M. genitalium possui um dos mais pequenos genomas conhecidos em um organismo autorreplicante. Existem alguns micróbios simbióticos podem sobreviver com apenas 100 genes diferentes, mas dependem dos recursos do seu hospedeiro para sobreviver.

Design mínimo

Venter e seus colaboradores originalmente se propuseram a projetar um genoma minimalista com base no que os cientistas sabiam sobre biologia. Eles começariam com genes envolvidos nos processos mais críticos da célula, como copiar e traduzir DNA, e construiriam o novo organismo a partir daí.

Mas antes que eles pudessem criar esta versão simplificada da vida, os pesquisadores tiveram que descobrir como projetar e criar genomas a partir do zero. Em vez de editar DNA em um organismo vivo, como a maioria dos pesquisadores fizeram, eles queriam exercer maior controle — a ideia era planejar seu genoma em um computador e depois sintetizar o DNA em tubos de ensaio.

Em 2008, Venter e seu colaborador Hamilton Smith criaram o primeiro genoma bacteriano sintético construindo uma versão modificada do DNA de M. genitalium. Em 2010, eles criaram o primeiro organismo sintético autorreplicante, fabricando uma versão do genoma de M. mycoides e depois o transplantando para uma espécie de micoplasma diferente. O genoma sintético, que conta com um total de 473 genes, assumiu a célula, substituindo o sistema operacional nativo por uma versão humana. O genoma sintético de M. mycoides era principalmente idêntico à versão natural, exceto por algumas marcas d’água genéticas — os pesquisadores adicionaram seus nomes e algumas citações famosas, incluindo uma versão ligeiramente ilegível da afirmação do físico Richard Feynman: “O que eu não posso criar, eu não Compreendo”.

Com as ferramentas certas finalmente em mãos, os pesquisadores criaram um conjunto de modelos genéticos para sua célula mínima e tentaram construí-los. No entanto, “nenhum dos projetos funcionou”, disse Venter. Ele viu suas repetidas falhas como uma repreensão por sua arrogância. A ciência moderna tem conhecimento suficiente dos princípios biológicos básicos para construir uma célula? “A resposta foi um ressonante não”, disse ele.

 

A ciência moderna tem conhecimento suficiente dos princípios biológicos básicos para construir uma célula? A resposta foi um ressonante não.

 

Então, a equipe de pesquisadores tomou uma tática diferente e mais trabalhosa, substituindo a abordagem de projeto por tentativa e erro. Eles interromperam os genes de M. mycoides, determinando quais eram essenciais para a sobrevivência das bactérias. Eles apagaram os genes não essenciais para criar a syn3.0, que tem um genoma menor do que qualquer organismo de replicação independente descoberto na Terra até à data atual.

O que resta depois de cortar a gordura genética? A maioria dos genes restantes estão envolvidos em uma das três funções: produzir RNA e proteínas, preservar a fidelidade da informação genética ou criar a membrana celular. Genes para edição de DNA foram largamente dispensáveis.

Mas não está claro o que os restantes 149 genes fazem. Os cientistas puderam descrever genericamente setenta deles com base na estrutura dos genes, mas os pesquisadores têm pouca ideia do papel preciso que os genes desempenham na célula. A função de 79 genes é um mistério completo. “Nós não sabemos o que eles disponibilizam ou porque são essenciais para a vida — talvez eles estejam fazendo algo mais sutil, algo obviamente ainda não entendido pela biologia”, disse Venter. “É um conjunto de experimentos que serviu como um grande exercício de humildade”.

Clyde A. Hutchison, bióloga da JCVI que liderou o novo estudo, vem pesquisando a bactéria micoplasma como modelo para a célula mínima desde 1990. Crédito: JCVI
Clyde A. Hutchison, bióloga da JCVI que liderou o novo estudo, vem pesquisando a bactéria micoplasma como modelo para a célula mínima desde 1990. Crédito: JCVI

A equipe de Venter está ansiosa para descobrir o que os genes do mistério fazem, mas o desafio é multiplicado pelo fato de que esses genes não se parecem com outros genes conhecidos. Uma maneira de investigar sua função é criar versões da célula em que cada um desses genes pode ser ativado e desativado. Quando eles estão fora, “qual seria a primeira coisa a ficar bagunçada?”, Disse Szostak. “Você pode tentar apontar a funcionalidade deles em uma classe geral, como o metabolismo ou a replicação do DNA”.

Diminuindo para zero

Venter tem o cuidado de não chamar o syn3.0 de uma célula mínima universal. Se tivessem feito o mesmo conjunto de experiências com um micróbio diferente, ele ressalta, eles teriam chegado a um conjunto diferente de genes.

Na verdade, não existe um único conjunto de genes que todos os seres vivos precisam para existir. Quando os cientistas começaram a pesquisar essa ideia há 20 anos, eles esperavam que a simples comparação das sequências do genoma de um grupo de diferentes espécies revelasse um núcleo essencial compartilhado por todas as espécies. Mas à medida que o número de sequenciamento de genomas cresceu, esse núcleo essencial desapareceu. Em 2010, David Ussery, biólogo do Laboratório Nacional Oak Ridge, no Tennessee, e seus colaboradores compararam mil genomas. Eles descobriram que nem um único gene é compartilhado em toda a vida. “Existem diferentes maneiras de ter um conjunto básico de instruções”, disse Szostak.

Existem diferentes maneiras de ter um conjunto básico de instruções

Além disso, o que é essencial na biologia depende em grande parte do ambiente de um organismo. Por exemplo, imagine um micróbio que vive na presença de uma toxina, como um antibiótico. Um gene que pode derrubar a toxina seria essencial para um micróbio nesse ambiente. Mas remova a toxina, e esse gene não é mais essencial.

A célula mínima de Venter é um produto não apenas de seu ambiente, mas da totalidade da história da vida na Terra. Em algum momento durante o registro da biografia de quatro bilhões de anos de vida em nosso planeta, células muito mais simples do que esta deve ter existido. “Nós não passamos do nada para uma célula com 400 genes”, disse Szostak. Ele e outros pesquisadores estão tentando fazer formas de vida mais básicas que são representativas desses estágios anteriores da evolução.

Alguns cientistas dizem que esse tipo de abordagem ascendente é necessário para entender verdadeiramente a essência da vida. “Se quisermos sempre entender o organismo vivo mais simples, devemos ser capazes de projetar e sintetizar um do zero”, disse Anthony Forster, biólogo da Universidade de Uppsala, na Suécia. “Ainda estamos longe desse objetivo”.

Biologia sintética

Venter prevê o syn3.0 como um chassi celular que os cientistas podem construir. Os pesquisadores podem complementar esse genoma para criar novos organismos, o que poderia ajudá-los a entender melhor os estágios da evolução perdidos no tempo. “Em teoria, devemos ser capazes de adicionar genes de volta [ao syn3.0] para recapitular partes-chave da evolução”, disse Venter. Por exemplo, eles podem tentar criar bactérias mais avançadas, ou mesmo converter o chassi básico do organismo em diferentes classes biológicas. “Podemos reduzir bilhões de anos de evolução para talvez anos ou meses ou semanas”, disse ele.

Venter e seus colaboradores também planejam usar as células para fins industriais, projetando células que podem produzir produtos farmacêuticos ou outros produtos químicos. “Temos uma célula em produção para produzir ômega-3 de forma mais eficiente do que ser isolada de peixe”, disse Venter.

Um dos desafios da biologia sintética — a busca de engenharia de células para fins específicos — tem sido o fato de que os organismos vivos se comportam imprevisivelmente. Teoricamente, uma célula mínima proporcionaria uma vantagem de engenharia porque tem menos componentes imprevisíveis. Ainda não está claro se isso será verdade. A maioria dos esforços na biologia sintética emprega micróbios existentes, como E. coli, e os cientistas ainda não veem uma boa razão para trocar.

Traduzido e adaptado do texto de Emily Singer com o título “In Newly Created Life-Form, a Major Mystery” na Quanta Magazine. Este artigo também foi publicado no Wired.com.

Emily Singer é uma ex-escritora de biologia e editora contribuinte da Quanta Magazine. Foi editora de notícias do site SFARI.org e editora de biomédica da Technology Review. Ela já escreveu também para Nature, New Scientist, Los Angeles Times e Boston Globe e possui mestrado em neurociências na Universidade da Califórnia, em San Diego.

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