Algoritmos competem para prever uma receita de vacina contra o câncer

Poderiam os algoritmos de prognósticos ser a chave para a criação de uma vacina de sucesso contra o câncer? Duas organizações sem fins lucrativos dos EUA planejam descobrir colocando uma série de programas de computador...

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Poderiam os algoritmos de prognósticos ser a chave para a criação de uma vacina de sucesso contra o câncer? Duas organizações sem fins lucrativos dos EUA planejam descobrir colocando uma série de programas de computador uns contra os outros para ver qual pode melhor prever uma vacina personalizada para um DNA de um tumor de um paciente voluntário.

O Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer em San Francisco, Califórnia, e o Instituto de pesquisa do Câncer da cidade de Nova York anunciaram em 1º de Dezembro uma batalha algorítmica. É parte de um projeto conjunto de milhões de dólares para resolver um grande enigma no campo nascente da imunoterapia do câncer: qual das centenas de mutações de câncer poderia servir como um apelo ao sistema imunológico de um paciente para atacar seus tumores?

Se o esforço for bem sucedido, poderia se um estímulo ao desenvolvimento de vacinas personalizadas contra o câncer que usariam fragmentos de proteínas mutantes para disparar as respostas de defesa natural do corpo. Devido a essas mutações serem encontradas em células cancerosas e não em células saldáveis, a esperança é que isso poderia proporcionar um novo caminho não tóxico de batalha contra tumores.

A ideia está ganhando força. Em 2014, notícias de vacinas contendo tais proteínas mutantes que conquistaram tumores em ratos instigou um corrida para se descobrir se esta abordagem poderia funcionar em pessoas. Uma geração de companhias de biotecnologia foram fundadas com este conceito, e ensaios clínicos realizados por laboratórios acadêmicos estão em execução.

Ainda assim, o desafio permanece. Para ser uma boa candidata a uma vacina, a proteína mutante do câncer deve ser visível às células T, os soldados do sistema imune. E para que isso aconteça, deve rasgar a proteína em dois fragmentos. Esses fragmentos devem ligar-se a proteínas especializadas, que são enviadas à superfície das células para serem visualizadas pelas células T de passagem.

O truque que a os pesquisadores da vacina devem aprender a fundo é usar o DNA do tumor para prever quais mutações estão se aproximando. “Nós podemos fazer o sequenciamento e descobrir a mutação, mas é muito difícil saber quais destas dez ou cem ou mil mutações vão efetivamente proteger as pessoas do crescimento dos seus cânceres”, diz Pramod Srivastava, um imunologista da Escola de Medicina da Universidade de Connecticut em Farmington, nos Estados Unidos.

Uma abordagem é usar os algoritmos para preverem quais pedaços da proteína mutante pode ser vista pelas células T. Este trabalho de analisar onde as proteínas poderiam ser clivadas, por exemplo, e quais dos fragmentos resultantes irá se ligar firmemente às moléculas que as põem em exposição.

Mas cada laboratório tem um “ingrediente secreto” diferente, diz Robert Schreiber, imunologista do câncer na Universidade Washington, em Saint Louis, Missouri, nos Estados Unidos. E a maioria não é previsível: Robert Petit, diretor científico da empresa de biotecnologia Advaxis em Princeton, Nova Jersey, estima que os algoritmos têm normalmente menos de 40% de precisão.

Para resolver o problema, o Instituto Parker e o Instituto de Pesquisa do Câncer lançaram o desafio. Eles organizaram trinta laboratórios que já usam tais algoritmos a usar os seus ingredientes secretos à mesma sequência de DNA e RNA. As sequências virão de canceres tais como melanoma e câncer de pulmão, os quais tendem a ter centenas de mutações (veja o “Mutation Map” abaixo), podendo, assim, prover uma ampla possibilidade de vacinas.

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Fonte: M. F. Berger et al. Nature 485, 502–506 (2012)

 

Então, um conjunto de outros laboratórios irá testar se quaisquer células T no tumor reconhecem aqueles fragmentos e são estimuladas por eles – um sinal de um bom alvo para uma vacina. Os laboratórios não irão publicar um vencedor, mas acreditam usar o algoritmo mais preciso para pesquisar vacinas para testes clínicos.

Os algoritmos podem fornecer um reposta rápida para uma questão complicada – se vacinas personalizadas serão utilizadas em larga escala. Mas, ultimamente, Srivastava diz que o melhor jeito de melhorar os algoritmos é coletar mais dados de estudos em animais para aprendermos como as células T naturalmente respondem às mutações. O laboratório dele e outros estão fazendo centenas de potenciais vacinas feitas sob medida para um determinado tumor e as administrando em ratos para ver quais são capazes de lutar contra o câncer.

E Drew Pardoll, um imunologista do câncer da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, Maryland, considera preocupante que alguns algoritmos podem nunca dar contar de alguns fatores que influenciam as células T. Por exemplo, as mutações podem ser menos adequadas par uma vacina se essas mutações acontecem cedo durante o desenvolvimento de um tumor, dando tempo ao sistema imunológico para vê-las como “normal”. Pardoll argumenta que a área necessita de testes laboratoriais mais rápidos, fáceis e com mais precisão para determinar quais mutações ativam melhor uma resposta das células T. “Nós não sabemos o suficiente sobre as regras para se fazer uma previsão perfeita”, diz ele. “Você pode simular em um algoritmo até que a vaca tussa e você pode realmente não saber se está melhorando as coisas.”

Mas na ausência de testes laboratoriais mais rápidos, as empresas precisam de algoritmos, alega Robert Ang, diretor de negócios na Neon Therapeutics, de Cambridge, Massachusetts. “Há evidência mostrando que essa abordagem dá certo, apesar da imperfeição dos algoritmos”, ele afirma.  “Melhorar os algoritmos ainda mais pode ser muito significativo”.

Imagem do topo. Incentivar as células T (direita) para atacar tumores cancerígenos (à esquerda) é o foco da pesquisa de vacinas contra o câncer.Fonte: Steve Gschmeissner/SPL/Nature

Traduzido da Nature.

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